Osudová plavba pod novým kapitánem, která je dodnes opředena tajemnými skutečnostmi, začala 7. listopadu 1872. Benjamin Spooner Briggs vyplul z přístavu v New Yorku směrem do italského Janova s nákladem průmyslového denaturovaného alkoholu. Briggs byl respektovaným námořníkem, zbožným křesťanem a abstinentem. Známý byl také pečlivostí, se kterou vybíral svou posádku.

Na tuto cestu se dokonce rozhodl vzít s sebou i svou rodinu - manželku Sarah a dvouletou dcerku Sophii. Spolu s nimi bylo na palubě sedm zkušených námořníků včetně prvního důstojníka Alberta Richardsona.

Podle lodního deníku Mary Celeste čelila po dobu dvou týdnů nepříznivému počasí a rozbouřenému moři. Poslední záznam v deníku byl datován k 25. listopadu 1872 a uváděl, že loď se nacházela na dohled od Azorských ostrovů, přibližně 10 kilometrů od pevniny.