Průlomem v Kilmerově kariéře byla špionážní parodie Přísně tajné! z roku 1984, po níž v dalších letech následovala komedie Skutečný génius (1985) či akční snímek Top Gun (1986), ke kterému se vrátil i v jeho druhém pokračování (2022). Vrchol jeho kariéry nastal v 90. letech, kdy si zahrál po boku Kurta Russella a Billa Paxtona ve filmu Tombstone (1993) nebo s Al Pacinem a Robertem De Nirem v Nelítostném souboji (1995).
Ve filmu The Doors (1991) ztvárnil hudebníka Jima Morrisona a známou komiksovou postavu ve snímku Batman navždy (1995).
Kilmer byl v roce 1981 ve svých 17 letech přijat jako nejmladší student herectví na prestižní Juilliard School, kdy se spolupodílel na scénáři k divadelní hře Jak to všechno začalo, kde i hrál. Americký herec vydal také dvě knihy poezie a v roce 2012 byl nominován na cenu Grammy za album mluveného slova The Mark of Zorro. Svého času chodil také s americkou zpěvačkou Cher.
"Choval jsem se špatně. Choval jsem se statečně. K některým jsem se choval prapodivně. Nic z toho nepopírám a ničeho nelituji, protože jsem ztratil a našel části sebe sama, o kterých jsem nikdy nevěděl, že existují. A jsem požehnaný," řekl herec na konci autobiografického dokumentárního filmu Val z roku 2021.
