Nový snímek se odehrává v roce 1969. Univerzitního profesora vyhlížejícího důchod Indianu Jonese v něm nečekaně navštěvuje jeho kmotřenka Helena Shaw, již hraje Phoebe Waller-Bridge. Pátrá po předmětu nápadně připomínajícím mechanismus z Antikythéry, jehož polovinu archeologovi kdysi svěřil její otec. Dle legendy předmět umožňuje cestování v čase.