Samotné stavbě Národního muzea předcházela soutěž, jejímž vítězem se stal architekt Josef Schulz. Projekt s centrálním prostorem panteonu byl pojat jako komplex se dvěma uzavřenými dvory, které odděluje střední křídlo. Směrem do náměstí pak vrcholí třípatrová stavba s pískovcovým průčelím a osově umístěným rizalitem se sloupovým portikem vrcholícím mohutnou hranolovou věží s kupolí.

Stejně tak jsou kopulemi zakončena obě křídla budovy. K hlavnímu vstupu vedou monumentální rampy, před nimiž je umístěná kašna. Budova byla zdobena významnými atributy a tabulkami se jmény významných osobností, které se zasloužily o vývoj Českého království. Při projektování se Schulz nechal inspirovat novými evropskými muzejními budovami. 

Podívejte se na pořad Skryté poklady architektury o Národním divadlu:

Ústředním prostorem je vestibul, na který navazuje schodišťová hala, z níž se vstupuje do jednotlivých výstavních sálů. Je zde uplatněn systém kombinace jednoramenných a dvouramenných schodišť a podest. Využity jsou ušlechtilé materiály jako mramor či mosaz. 

Pod kupolí se nachází síň s panteonem, v němž jsou umístěny busty významných osobností vědy a kultury. Na výtvarné výzdobě se podílela řada umělců generace Národního divadla: Antonín Wagner, Bohuslav Schnirch, Josef Mauder, Julius Mařák či František Ženíšek a Vojtěch Hynais. Samotná kopule je veřejnosti přístupná. Z vrcholu muzea je tak možné pozorovat široké pražské panorama. 

Stavba byla zejména v posledních dekádách minulého století poškozena, například střelbou okupantů v roce 1968 nebo stavbou severojižní magistrály a metra. Mezi roky 2011 a 2018 prošla hlavní budova náročnou rekonstrukcí celého areálu. Během prací byla zastřešena obě nádvoří, kde vzniklo zázemí pro návštěvníky a kavárna. Objekt byl také podzemním tunelem propojen se sousední budovou.