Hra sleduje taxikáře Tommyho Angela, který se shodou náhod stane součástí organizovaného zločinu, kdy pomůže utéci členům mafiánské rodiny dona Salieriho. Se svými novými parťáky Pauliem a Samem začne plnit různé akce, jako je vybírání výpalného, pašování alkoholu nebo vraždy.
Po jedné z misí Tommy zjistí, že v zásilce luxusních doutníků, kterou ukradl z přístaviště, jsou diamanty, které před nimi Salieri skrýval.
Tom se cítí Salierim podveden a rozhodne se se svým parťákem Pauliem vykrást banku. Salieri to chápe jako zradu, nechá Paulieho zabít a to stejné chystá i na Toma.
Tomu se ale po přestřelce v muzeu podaří uprchnout a rozhodne se Salieriho udat policii. Kauza dostane mafiánskou rodinu za mříže a Tommyho s rodinou na druhý konec Ameriky, kde začne nový život s novou identitou.
Zrada a především pak porušení omerty se mezi mafiány neomlouvá. To pozná i Tom, který je zavražděn v roce 1951 na zápraží svého domku v Empire Bay, městě druhého dílu hry.
Hra se odehrává ve fiktivním americkém městě Lost Heaven. Předlohou mu byla americká města New York a Chicago. Jeho herní rozloha je zhruba deset kilometrů čtverečních.
Lost Heaven leží v kopcovitém terénu na ústí Západní řeky. Město je rozděleno do tří sekcí, západní, střední a východní. V jednotlivých částech jsou pak čtvrti jako Malá Itálie, dělnická čtvrť Hoboken nebo rezidenční čtvrť Oakwood.
Zavítat ve hře můžete i mimo město. Na západ od něj leží závodní okruh, na severu zase Clarkův motel nebo letiště.
Hlavní hrdina prvního dílu se jmenuje Tommy Angelo. Původně taxikář, který se shodou okolností stal členem mafiánské rodiny. Tommy je výborný řidič, což dokázal vítězstvím při závodě formulí ve městě. Oproti svým kolegům je soucitný (alespoň na mafiána), protože nedokáže zabít bezbrannou oběť. Umírá roku 1953, kdy je zastřelen za porušení omerty.
Tommyho parťák a nejlepší přítel. Je velmi energický a horkokrevný, ale zato s vynikajícím smyslem pro humor. Paulie měl složité dětství a don Salieri mu nabídl luxus, na který by jinak nikdy nedosáhl. Je zavražděn Salieriho bandou vedenou Samem poté, co se provalí jeho loupež banky.
Třetí do party. Sam je málomluvný a velmi uzavřený muž. Ačkoliv působí ze začátku spíše jako vedlejší postava, hraje poměrně výraznou roli ve většině misí. Sam je velký smolař, protože je to právě on, kdo je nejčastěji postřelen. Jak se později ukáže, Sam je nejloajálnějším Salieriho pracovníkem a zbraň dokáže otočit i na kamaráda. Na konci hry ho zabije Tommy.
Šéfem mafiánské rodiny je don Salieri. Jeho rodina ovládá západní část města kolem Malé Itálie. Enio Salieri byl dříve velkým kamarádem svého mafiánského rivala Morela, se kterým působili jako podšéfové dona Peppona. Po smrti dona Peppona se oba navzájem obviňovali z jeho vraždy, a rozhodli se proto rozdělit si město.
Don Morello ovládá východní část města. Mafián, kterého neuvidíte v jiném než zářivě bílém obleku, byl dříve Salieriho parťákem. Morello je velmi krutý a bezcitný a právě on vyvolá válku mezi oběma rodinami, když začne pronikat do Salieriho teritoria. Morello je zabit Tommym v roce 1935, čímž se ukončí mafiánská válka ve městě.
Potomek italských imigrantů Vito Scaletta jako mladý pochopí, že americký sen, který snili jeho rodiče, je spíše iluzí než reálnou možností, a proto se se svým kamarádem Joe Barbarem vrhne na dráhu zlodějíčka.
Při jedné z akcí je zadržen policí a místo toho, aby hnil v kriminále, se rozhodne nastoupit do armády, která zrovna válčí v Evropě.
Po návratu z války se znovu spojí s Joem, aby získal peníze pro rodinu, která po smrti otce zůstala v dluzích. Po jedné z krádeží je ale odsouzen na 10 let v kriminále, odkud ho dostane až jeho přítel Leo Galante.
Když vše začne vypadat pro Vita lépe, podpálí mu nepřátelský gang byt a on tak opět skončí na mizině. Po sérii menších akcí, při které mimo jiné společně s Joem zabije hlavního hrdinu první hry Tommyho Angela, se rozhodne k riskantnímu drogovému obchodu s Číňany.
Ten vyvolá takřka mafiánskou válku ve městě. Všechny tři rodiny se ho společně s Joem snaží zabít. Svůj zpackaný obchod může odčinit pouze tím, že zabije mafiánského bosse Carla Falconeho a ukončí válku ve městě.
Druhý díl hry se odehrává ve fiktivním městě Empire Bay, které leží na západním pobřeží USA a jeho inspirací byl New York. Empire Bay má rozlohu zhruba deset čtverečních kilometrů a v rozšířeních hry bylo doplněno například o lokalitu zamrzlého jezera.
Ve městě je možné vidět několik replik skutečných památek jako Brooklynský most nebo Empire State Building.
Vito se narodil do velmi chudé rodiny imigrantů z Itálie. Vyrůstal na ulici společně se svým kamarádem Joe Barbarem. Při jedné z loupeží byl zatčen a vyslán zpět do Itálie bojovat proti Mussolinimu. Vito je z ústřední dvojice ten racionální, který ale vždy nese následky za společné zločiny. Jak se ukáže v průběhu hry, Vito miluje své přátele a rodinu více než svoji mafiánskou rodinu, které složil přísahu.
Joe je Vitův nejlepší kamarád. Uřvaný násilník, který má nejraději chlast, kurvy, rychlá auta a hlasitou muziku. Joe je hodně temperamentní a vznětlivý, ale pro své kamarády by udělal první a poslední.
Parťák Vita a Joea, který oběma dohodí první větší kšefty. Henry je potomkem sicilského mafiána, který ho odeslal do Empire Bay, aby ho ochránil před Mussolinim. Henry je elegán a sympaťák, který vždy působí profesionálním dojmem. V průběhu hry se z něj stane vládní informátor, za což zaplatí životem. Za bílého dne ho čínská mafie zmasakruje sekáčky na maso.
Postarší Leo je consigliere mafiánskému bossovi Franku Vincovi. Vito potká Lea během pobytu ve vězení, kde se pro mladého kriminálníka stane mentorem. Právě Leo zachrání na konci hry Vitovi život, když mu umožní se za své činy vykoupit.
Město Empire Bay je rozděleno mezi tři hlavní mafiánské rodiny pojmenované vždy po jejich šéfech. Kromě nich zde působí další gangy, jako třeba irský O’Neillův gang nebo čínská Triáda.
Alberto Clemente je původem ze Sicílie, odkud utekl po vraždě policisty. Jeho mafiánská rodina je ve městě stále považována za druhořadou, především kvůli jeho i na mafiánské standardy nekalým praktikám. Poté, co zjistí, že se jeho rival Carlo Falcone vrhnul do obchodu s narkotiky, se snaží získat část zisku. Falcone ho za to nechá zabít, o což se postará ústřední dvojice hry.
Frank Vinci je muž cti, alespoň tak ho představuje jeho věrný consigliere Leo Galante. Vinci je nejmocnějším mafiánem z celého města a zároveň je to největší tradicionalista. Je zásadně proti tomu, aby se mafie věnovala drogám. Jeho byznys v Empire Bay se točí kolem stavebnictví a hazardu. Kromě toho ovládá také doky, což mu umožňuje pašovat do města zakázané zboží.
Carlo Falcone je nejnebezpečnějším mužem celého města. Falcone se stal mafiánským bossem poté, co zradil svého předchozího šéfa dona Morettiho. Falcone je modernizátor, který se snaží odtrhnout od sicilské mafiánské tradice. Poté, co přestane mafie generovat zisk z prohibice, vidí budoucnost v obchodu s drogami, což je ovšem mezi mafií zakázáno. Je zabit na konci hry Vitem poté, co se ho sám pokusí zabít za to, že do rodiny přivedl Henryho Tomasina.
Po letech strávených ve válce si Lincoln uvědomuje, že rodina pro něj nejsou ti, mezi které se narodil, ale ti, pro které dokáže zemřít. Při návratu do rodného New Bordeaux se snaží Lincoln uniknout své kriminální minulosti, když je ale jeho černošská rodina zrazena a vyvražděna italskou mafií, vydává se Lincoln Clay na cestu za pomstou.
Hra se bude odehrávat ve městě New Bordeaux, kterému jako předloha zafungovalo jižanské město New Orleans.
New Bordeaux je vyhlášené pro svůj noční život, pulzující scénu živé hudby a jedinečnou kuchyni. Se svými deseti distrikty je město směsicí francouzské, irské, haitské, africké a americké kultury.
Kromě ulic města budou moci hráči prozkoumat i přilehlé okolí města, kterému vévodí bažiny.
Hlavní hrdina třetího pokračování je veterán války ve Vietnamu. Lincoln jako malý přišel o rodiče a vyrůstal v sirotčinci svatého Michaela. Odmala hledal místo, kam by patřil. Útěchu nejdříve našel v Bohu a katolické víře, později ve válečných bratrech a nakonec v černošském gangu Cleavers. Když ho o nejbližší připraví italská mafie vedená Salem Marcanem, vydává se Lincoln na krvavou cestu za pomstou.
Cassandra je členkou haitské mafie v New Bordeaux. Když Lincoln Clay zabije její šéfku, převezme frakci a vytvoří s Lincolnem nečekané spojenectví. Je stejně nemilosrdná, jako je tajemná. Královna Voodoo, jak se jí také přezdívá, se snaží zastavit obchodování s lidmi ve městě.
Zrzavý Ir je vůdcem irského gangu v New Bordeaux. Dříve spolupracoval se šéfem italské mafie Salem Marcanem, ale po roztržce ohledně ztraceného nákladu ho italská mafie připraví takřka o vše. Aby nabyl svého ztraceného byznysu, spojí se s Lincolnem.
Starý známý z druhého dílu je třetím Lincolnovým pomocníkem. Vito začal po příjezdu do města pracovat pro Marcaneho rodiny, což mu dohodnul Leo Galante. Z úcty ke starému známému Marcane dohodu plní, ale je s ní více než nespokojený. Jeho nespokojenost vyvrcholí ve chvíli, kdy se Marcano pokusí Vita zabít. Lincoln Clay mu jeho plány na poslední chvíli zhatí a Vito se se svým zachráncem spojí v honbě za pomstou.
Město Empire Bay je rozděleno mezi tři hlavní mafiánské rodiny pojmenované vždy po jejich šéfech. Kromě nich zde působí další gangy, jako třeba irský O’Neillův gang nebo čínská Triáda.
"Rodina nejsou ti, mezi které se narodíš, ale ti, pro které zemřeš," uvádí Lincoln hned v prvním traileru na hru. I proto nespojuje jeho rodinu původ, náboženství nebo barva pleti, spojuje je společný cíl a touha po pomstě.
Šéfem italské mafie v New Bordeaux je Sal Marcano. Ten společně se svou rodinou ovládá velkou část města, kde vládne pomocí strachu a násilí. Postava dona Marcaneho je inspirována skutečným mafiánským bossem Carlosem Marcellem, který vládl v New Orleans v 60. letech.
Southern Union je kriminální organizace bílých rasistů, která spolupracuje s italskou mafií. Předlohou jim bylo americké hnutí KuKluxKlan.